改变肌萎缩侧索硬化病程的药物治疗

上传时间:2017-06-02 浏览次数:

北京协和医院神经科 李晓光
 
目前有证据表明力如太、熊去氧胆酸、依达拉奉三个药物可以改变肌萎缩侧索硬化(ALS)的病程,本文对以上药物进行详解。
 
一、熊去氧胆酸已被韩国食品药品管理局(FDA)批准为单一治疗药物减缓ALS的进展

1.背景
脂类作为一种主要能源,能够长时间适应代谢的改变将ALS和熊冬眠关联起来。熊在春天大脑和身体功能可以恢复正常。这种年复一年的生理奇迹与可溶性熊去氧胆酸(UDCA)血浆水平显著增加密切相关,熊的胆酸池比人类的大十倍。熊去氧胆酸(UDCA)的主要作用机制包括抑制及减少糖皮质激素受体依赖NF-κB性脂质过氧化诱导的异常。口服UDCA治疗ALS主要降低脂质平衡的组成部分的脂肪生成相关基因的表达。
2.目的
UDCA的安全性和疗效通过III期临床试验进行评估。这次临床试验是基于所观察到的熊冬眠现象与临床前期试验的阳性结果。
3.方法
在一项双盲,随机,安慰剂对照,交叉临床试验,63例ALS患者随机接受UDCA(3.5克熊去氧胆酸/天)或安慰剂3个月,然后在一个月洗脱期后换成另一种治疗。主要结果是进展速率的变化,由Appel ALS评估量表(AALSRS),即基于数据集种每例AALSRS的斜率。
4.结果
16例患者完成整个临床试验流程,显示相对速度减慢42%。本组患者AALSRS斜率为1.63点/每月(2.24对3.88,95%CI差异0.6-2.68,P = 0.004)。53例完成了第一或二段研究,AALSRS斜率为1.17点/月(2.3 对 3.47,95% CI差异0.08-2.26,P = 0.037)。
5.结论
UDCA对降低由AALSRS评定的功能下降率有益。耐受性良好。

建议
按意大利研究服用每次500毫克,每日两次。
以下情况不建议服用熊去氧胆酸
(1)疾病分期属于较晚期者
(2)神经功能评分ALSFRSR较低者(低于28分/48分)
(3)气管切开者
(4)使用无创呼吸机超过 20 小时/每日者5,病程超过 5 年者。
 
二、力如太被美国FDA批准治疗ALS

至目前为止,利鲁唑是唯一在四个I类研究被证明能够减缓ALS病程的药物,并已经有一项循证评估性文章发表。每天口服100毫克利鲁唑,经过18个月的治疗,可提高1年生存率15%,生存期延长3个月。
该药有明显的剂量效应关系。11例ALS连续服用利鲁唑治疗12个月可以推迟1例ALS的死亡时间。这些研究没有包括早期患者。
五个临床数据库的四期回顾性研究表明,生存期(即整个病程程度整体收益)可能会延长6个月、10个月、12个月、14个月或21个月,需要注意的是,这些估计肯定会受统计偏差的影响。
该药物是安全的,很少有严重的副作用。26%的患者服用利鲁唑后有疲劳的副作用,而接受安慰剂者13%有疲劳感。
虽然利鲁唑试验不包括进行性肌萎缩患者或原发性侧索硬化症,病理和遗传研究表明,部分进行性肌萎缩和原发性侧索硬化症属于ALS谱系疾病,这类患者有可能会受益于药物治疗。
利鲁唑对晚期ALS可能影响不大,目前尚不清楚是否需要终止治疗,以及何时应终止治疗。

建议
1、应给予ALS患者利鲁唑50毫克,每天两次治疗。
2、诊断后应该尽早开始治疗。应与患者和照料者讨论治疗效果的现实期望和潜在的副作用。
3、不论有无家族史。具有基因突变的ALS患者也应给予利鲁唑治疗。
 
三、依达拉奉治疗ALS在日本、韩国、美国均获FDA批准。

依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化症患者的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验。 
1.背景:在先前肌萎缩性侧索硬化症(ALS)III期临床试验中,依达拉奉与安慰剂相比,修订后的ALS功能量表评分(ALSFRS-R)并未显示有显著性差异。事后分析这些数据表明,符合特定的入选标准,经El Escorial修订标准定义诊断的明确的或可能的ALS早期患者,会显示出较全部研究人群有更大的疗效。我们的目的是证实这一事后分析的结果,并评估III期试验依达拉奉的安全性和有效性,侧重满足事后分析纳入标准的早期ALS患者。 
2.方法:在这项III期、随机、双盲、平行对照研究中,患者年龄在20-75岁,日本ALS严重程度分类为1或2级,在所有12项ALSFRS-R至少有2分,用力肺活量为80%或更高,根据El Escorial修订标准为明确或可能的ALS,病程2年或更少,从日本地区31家医院招募。在随机化分组之前符合条件的患者ALSFRS-R评分在12周观察期减少1-4点。符合所有标准的患者随机分配1:1接受60毫克静脉注射依达拉奉或静脉盐水安慰剂,6个疗程(每个疗程4周,2周用药,2周停药)总治疗时间为24周。在第1疗程中,研究药物或安慰剂每日给药一次,为期14天,在随后14天内不用药。在第2疗程和此后,研究药物或安慰剂为期14天的时间给药10天,然后一个为期2周的无药期。包括评估结果的参与者和调查人员均被屏蔽治疗分配情况。主要疗效终点为随机分组后ALSFRS-R评分从基线至24周的变化(或停药,如果这是第三疗程后)。所有接受至少一种治疗输液的患者,主要结果进行至少一个基线后评估,并到第三疗程结束。在第6疗程结束,缺失数据的患者,按最后观察结转(LOCF)方法,让患者至少完成第三疗程。所有接受过至少一种治疗输液的患者均进行了安全性评估及至少有一项基线后评估。这项试验在ClinicalTrials.gov登记为nct01492686。
3.结果:2011年11月28日至2014年9月3日,筛选了213名患者,并招募了192名潜在参与者。其中137例患者完成观察:69例随机分配接受依达拉奉治疗,68例随机分配接受安慰剂。68例患者使用依达拉奉和66例使用安慰剂者纳入疗效分析。主要转归为ALSFRS-R评分的变化,依达拉奉组-5•01(SE 0•64)和安慰剂组-7•50(0•66)。最小平方平均组间差异为2•49(SE 0•76,95% CI 0•99-3•98;P = 0•0013),偏向依达拉奉。58例(84%)接受依达拉奉治疗的患者和57例(84%)接受安慰剂治疗的患者出现治疗相关的不良事件。11(16%)例使用依达拉奉和16例(24%)使用安慰剂组出现严重不良反应事件。1例(1%)接受依达拉奉患者和4例(6%)接受安慰剂治疗的患者因为有不良事件(依达拉奉组有一例吞咽困难,在安慰剂组有一例呼吸困难,两例呼吸系统疾病和一例皮疹)退出。 
4.结论:事后分析先前III期临床试验时,依达拉奉组与安慰剂相比,小部分符合研究标准的ALS患者显示ALSFRS-R评分下降更小。没有迹象表明依达拉奉对不符合研究标准的所有ALS患者有效。

解读依对使用依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化的解读及建议:
1、不是所有ALS患者均可用依达拉奉,不能无选择的盲目使用,以免造成不必要的资源及财产浪费。使用依达拉奉的患者应该符合以下条件:
(1)年龄在20-75岁
(2)在所有12项ALSFRSR中至少有2分(即ALSFRSR每一项评分不能少于2分,总分至少大于24分,所以准备使用依达拉奉者必须测ALSFRSR)
(3)用力肺活量为80%或更高(即FVC大于80%)
(4)根据El Escorial修订标准为明确或可能的ALS(ALS诊断信度,和分型不同)
(5)病程2年或更少(即发病不能超过2年)
(6)ALSFRSR评分在12周观察期减少1-4分(即在准备用药前三个月测过ALSFRS-R,且用药时下降不能为0分或超过4分)。
以上条件必须均符合,才值得使用,因为该试验原本是失败的,即原来研究的结论依达拉奉对治疗ALS是无效的。研究者从受试者数据中选择了符合上述条件的患者进一步分析,才得出可以使部分ALS患者神经功能评分下降减少的结论。不符合标准的患者不宜做无谓的试验。
2、建议适合使用的患者应用简化的疗程,研究设计的用药时间在某种意义是为观察及评估提供节点,目前为常规应用不一定必须按原研究方案进行。由于该研究历时时间长,方案多次变动,以最后方案为参考。
60毫克依达拉奉,用300到400生理盐水静脉注射,每日一次,6个疗程(一个疗程用药10天,休息18天后再用药),第一次总治疗时间为24周。届时如果满足继续治疗的标准,就继续治疗,否则就停止治疗。
3、建议评估
3个月(12周)评估ALSFRSR一次,为是否继续使用药物做计划。目前国内依达拉奉品牌较多,均未进行过治疗试验研究。选择当地有的品种即可,不用刻意找某种牌子。