“精准医疗”助您战胜帕金森病

上传时间:2018-04-23 浏览次数:



导语
        4月11日是“世界帕金森病日”,中国微循环学会神经变性病专委会自今日始将推送一系列帕金森病诊疗专题学术前沿及科普文章,欢迎关注。患帕不怕,抗帕路上你我同心共行!



“精准医疗”助您战胜帕金森病

王海鹏 1  李晓光2
1.北京航天总医院    2.中国医学科学院北京协和医院

前    言

 
        帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种多见于中老年人的神经系统变性疾病。PD 的发病机制尚未完全清楚,绝大多数学者认为遗传缺陷、环境因素、基因突变、老龄化等多种因素共同作用导致了 PD的发生。近年来 PD 遗传学研究取得了长足的进步,确定了遗传因素在 PD 发病过程中的重要地位,发现并鉴定了多个与 PD 相关的基因。而正是由于基因检测结果的不断积累,才使我们对帕金森病这一异质性很强的疾病有了更深入的了解。同时,基因检测的结果也会在不同程度上指导我们的治疗。以PARK2基因(Parkin)突变患者为例,通常其对左旋多巴的治疗反应非常好,但在疾病早期便可出现异动,甚至不能耐受的严重的双相异动,在DBS手术治疗,异动也是术后程控的关注点和程控目标。这些提示我们,在PARK2基因突变所致的帕金森病患者的药物治疗中,采用致异动风险小的方案;在DBS程控中,采用对异动控制效果好的参数将具有非常重要的价值。随着临床认识的不断深入,基因检测将有助于我们的诊断和治疗。

PD相关基因概述
 
一、PARK1基因
       
        PARK1 为α-突触核蛋白(SNCA) 基因,最早发现于一个意大利人,呈常染色体显性遗传。α-突触核蛋白主要位于突触前神经末梢和细胞核内,参与突触可塑性和多巴胺能神经元递质的转运,是 PD 的特征性病理改变-路易小体的主要成分,表明它可能在PD 的发病中起重要作用。PARK1基因突变促进 α-突触核蛋白聚集,积聚的 α-突触核蛋白具有神经毒性,对突触功能、信号传递产生影响,参与 PD 的发病和发展过程 。主要表现:(1)发病年龄早,平均46岁;(2)进展快,平均病程<9年;(3)有运动迟缓、静止性震颤、强直等典型帕金森症状,常伴有如共济失调、锥体系损害、神经症状等非典型帕金森症状;(4)痴呆发病率高;(5)病理上除典型的帕金森病样改变如路易小体外,还有非特征的皮质海绵样改变。这是一个带来比较多的问题的不良基因。[1]
 
二、PARK2基因

        也叫PARKIN基因,呈常染色体隐性遗传。PARK2编码一个泛素连接酶。泛素连接酶会把细胞内的蛋白质连接上泛素,让蛋白质进入泛素降解途径,把蛋白质给降解掉。PARK2基因发生突变,就不能把该降解的蛋白质连上泛素,多余的蛋白质就不能被降解,而会堆积在细胞内。主要表现:(1)发病年龄早,多小于40岁;(2)首发症状多为步态异常;(3)左旋多巴治疗有效,但易出现左旋多巴诱导的运动并发症;(4)症状昼夜波动,有睡眠缓解现象;(5)腱反射增高及足部痛性肌张力障碍是其特有的症状;(6) 无明显嗅觉减退;(7)可能出现对称发病及肌张力障碍;病理检查为黑质和蓝斑的神经元丢失及胶质增生,不伴有路易小体形成。
        这是一个青年型帕金森病基因;由于对左旋多巴(美多芭、息宁等)的敏感,这类患者应延迟左旋多巴类药物的使用,首选森福罗、泰舒达、咪多吡等药物;即使后期使用左旋多巴药物,也要尽可能小剂量使用。

三、PARK3基因

        临床研究不多,主要在北欧发现其家族遗传性。

四、PARK4基因

        最初是在研究美国一 AD 的 PD 家系时被发现,染色体定位于 4p14 ~ p16.3 [2] 。而到了2003 年 Singleton 等研究发现 PARK4 则是由 α-Sy-nuclein 基因的 3 倍重复突变引起 ,故目前大部分文献认为 PARK4 其实就是 α-Synuclein 基因。

五、PARK5基因

        PARK5 基因为 UCH-L1 基因,常染色体显性遗传,较为少见,最早发现于德国人。PARK5 基因编码由 223 个氨基酸组成的泛素羧基端水解酶 L1(UCH-L1 蛋白)[3] 。该蛋白是泛素-蛋白酶体系统的去泛素化酶之一,高表达于脑组织,是路易小体的组成成分。作为单体,具有水解泛素链的作用;作为二聚体,具有 E3 连接酶的作用[4] 。由于信息不足,其临床表现也并不明确。

六、PARK6基因

        PARK6基因又名PINK1基因,呈常染色体隐性遗传。PINK1编码的蛋白质集中在细胞线粒体中,保护脑细胞免受线粒体机能紊乱和细胞死亡的影响。PINK1基因有维持线粒体功能的作用。当PINK1的蛋白有突变的时候,它不能被蛋白酶切断,也就不能进入线粒体的内膜,这样,线粒体的内膜就会去极化,最终导致神经元细胞的死亡。主要表现:(1)发病年龄早,多小于50岁;(2)病程长,病情进展缓慢,运动迟缓、肌强直、震颤等症状较轻;(3)小剂量多巴制剂疗效良好,但易出现多巴诱导的运动并发症;(4)腱反射亢进、肌张力障碍,睡眠后症状减轻,精神障碍较少;(5)不宁腿症状;(6)多巴胺反应性肌张力障碍。这个不良基因似乎温和一些,要注意左旋多巴的问题,宜晚用、少用。

七、PARK7基因

        又名DJ-1基因,首次发现于荷兰患者,呈常染色体隐性遗传。DJ-1 蛋白是氢过氧化物反应蛋白,同型二聚体,通过参与机体氧化应激及调控细胞凋亡发挥其保护神经元的作用。突变的 DJ-1 蛋白不能形成二聚体而以极不稳定的单体形式存在,经泛素-蛋白酶体通路快速被降解,丧失活性,从而使抗氧化应激作用明显减弱,氧化物质对神经元的损伤增加。DJ-1 蛋白还可通过影响 α-突触核蛋白和 PARKIN 蛋白参与 PD 发病,且可能与泛素-蛋白酶系统功能失调相关。主要表现:(1)发病年龄早,平均30岁;(2)病情进展缓慢,首发症状不对称;(3)多巴制剂疗效良好,但易出现症状波动等不良反应;(4)早期行为失常,张力障碍明显,容易出现精神障碍症状(重度焦虑、神经性发作),还有塑像征和短指/趾征 。这也是一个青年型不良基因,精神问题较重一些。

八、PARK8基因

        又名LRRK2基因,呈常染色体显性遗传。LRRK2 蛋白是一个复杂的多功能蛋白,在大脑中的运动神经系统,参与情绪调控和认知状态的边缘系统等区域高度表达[5] ,因此 LRRK2 基因可能在PD 患者的运动、认知及情绪调控等方面均发挥一定的调节作用。LRRK2 基因突变可引起LRRK2 蛋白的激酶活性上升和细胞凋亡,在其自身磷酸化或底物磷酸化后从而发挥毒性作用,导致 PD的发生[6] 。主要表现:(1)发病年龄较晚,平均59岁发病;(2)病情进展缓慢,具有典型PD临床症状;(3)多巴制剂疗效良好,不能与特发性PD相鉴别;(4)病理改变多样包括路易小体形成和微管蛋白聚集等。该不良基因最为温和,带来的问题较少,是常见的家族性帕金森、散发性帕金森中不良基因。是目前帕金森基因研究的比较多的一个基因。其中G2019S是最常见的LRRK2基因突变点。国内外多有报道。

九、PARK9基因

        又名ATP13a2基因,最早发现于约旦,呈常染色体隐性遗传。ATP13A2 蛋白是溶酶体 P5 型 ATP 水解酶(P5-ATP酶),可转运无机阳离子和其它基质,参与蛋白的降解,与清除聚集的 α-Synuclein 蛋白的溶酶体降解途径有关。其主要在脑组织中表达,尤其在中脑黑质高水平表达。ATP13A2 基因突变导致溶酶体功能缺陷,产生过多的 ATP13A2 蛋白缺陷体,进而导致降解 ATP13A2缺陷体的蛋白酶体通路发生障碍,形成毒性聚集体,诱导了黑质变性和 PD 的发生。主要表现:(1)发病年龄很早,小于21岁,多为青少年发病;(2)病情进展快,表现为锥体束征阳性、痴呆以及核上性凝视麻痹;(3)左旋多巴药物疗效较好;(4)头颅MRI显示苍白球、锥体束及广泛脑皮质萎缩,晚期则全脑萎缩。该不良基因导致较为罕见的少年型帕金森症状,也叫KRD病,痉挛、核上性凝视麻痹、痴呆是其特点。

十、PARK10基因

        PARK10作为PD的可疑基因,最早是2005年通过全基因组分析发现,后来又经过一系列临床结果证实,PARK10是散发性帕金森病的主要基因位点,临床研究较少。

十一、PARK11基因

        又名GIGYF2基因,研究较少。2003年Nathan Pankratz等对150个美国PD家系进行连锁分析时定位了一个与PD致病相关基因PARK11,位于2q36-37。2008年Lautier C等在意大利和法国家族性PD人群中首次进行了GIGYF2基因突变分析,发现7个点突变,突变频率为4.8%,在不同PD人群中GIGYF2基因突变频率有所不同。有研究对300个中国散发性帕金森患者做基因检测, GIGYF2基因在中国汉族散发性迟发型PD人群中的突变频率为2.7%。

十二、PARK12基因

        研究较少。
十三、PARK13基因

        又名HtrA2基因,在亚洲人种中罕见,主要报道来自欧洲人种。

十四、PARK14基因

        又名PLA2G6基因,呈常染色体隐性遗传。主要特征是年轻起病,进行性发展的伴有视力障碍的锥体外系-锥体系综合征,有早期小脑体征和迟发型帕金森综合征。也有学者认为是早发型肌张力障碍的致病基因。

十五、PARK15基因

        又名FBX07基因,呈常染色体隐性遗传。表现为进行性的帕金森综合征和锥体束征,故命名为苍白球一锥体束综合征。既有帕金森样的表现,又有痉挛、腱反射亢进、病理征阳性等问题。携带FBX07基因突变的患者一般其头颅MRI和SPECT显示正常,而FP-CIT SPECT提示黑质纹状体区突触前的多巴胺神经元的丢失。

十六、PARK16基因

        新发现的不良基因,研究较少。日本人、欧洲人都有发现。

十七、PARK17基因

        又名GAK基因,台湾有报道,此基因可能是中国人患帕金森病的重要危险基因。

十八、PARK18基因

        又名HLA-DRA基因,多见于欧洲人种的报道,中国报道少见。可能与多发性硬化病相关。

十九、其他新发现的不良基因:

        NR4A2基因:晚发型帕金森病,较为少见,中国曾有报道。NR4A2基因是控制中脑多巴胺神经元分化、发育及成熟后中脑多巴胺神经元功能维系的关键基因,其代谢失调可导致中枢神经系统特别是中脑多巴胺神经元功能损害,影响对下游酪氨羟化酶基因的调控而导致帕金森病发生。
        CHCHD2基因:首次发现于日本人,常染色体显性遗传,研究尚少。
        MAPT基因:编码TAU蛋白。TAU蛋白是组成微管的一个重要组成部分。MAPT发生突变的时候,引发帕金森病,而不引起老年痴呆症。帕金森病发展到后期,病人也会出现痴呆症状。



总  结
 
        然而这些遗传性 PD 相关基因并不能完全解释 PD 的发病机制,且绝大部分的散发性 PD 是环境因素诱发或者环境因素、遗传因素和年龄共同作用的结果。但从遗传学角度进行PD 的病因学研究,将基因变异与临床表现结合起来,对于 PD 发病机制的阐述、早期诊断、鉴别诊断、疗效评价和预后判断具有十分重要的意义。
 
帕金森病基因检测适宜人群
 
⊙有帕金森病家族史者
⊙早发型(起病年龄小于50岁)帕金森病患者。
⊙帕金森病治疗效果不佳者。
⊙长期暴露在农药或含有矿物锰等环境中的易患人群
⊙需要精准分型、个体化治疗的帕金森病患者。

 
帕金森病基因检测临床意义
 
⊙评估患病风险:科学评估自身或家属患帕金森病的风险,
提前做好预防。
⊙早期干预:积极控制导致帕金森病的相关危险因素,如控制血压、血糖、血脂、避免脑外伤及毒物接触、合理膳食及形成良好生活习惯等。
⊙个性化治疗:针对不同个体进行准确的基因分型,制定个体化的治疗策略。辅助临床医生进行针对性用药,减小药物毒副作用。

 
部分参考文献
 
1.Puschmann A. Monogenic Parkinson's disease and parkin-sonism: clinical phenotypes and frequencies of known muta-tions. Parkinsonism Relat Disord,2013,19:407 ~415.
2.Deng H,Yuan L. Genetic variants and animal models in SNCA and Parkinson disease. Ageing Res Rev,2014,15:161 ~176.
3.SingletonAB,FarrerM,Johnson J,et al. alpha-Synuclein locus riplication causes Parkinson disease. Science,2003,302:841.
4. HuangY,CheungL,RoweD,et al.Genetic contributionsto Parkinson's disease. Brain Res Rev,2004,46:44 ~70.
5. Sekiyama K,Takamatsu Y,Waragai M,et al. Role of ge-nomics in translational research for Parkinson's disease. Bio-chem Biophys Res Commun,2014,452:226 ~235.
6. Pihlstrom L,Toft M. Genetic variability in SNCA and Par-kinson's disease. Neurogenetics,2011,12:283 ~293.

作者简介:




王海鹏,北京航天总医院神经内科,副主任医师,硕士研究生,航天总医院核心人才,神经内科二病区负责人。
专业特长:脑血管病,神经退行性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病),睡眠障碍,头痛、头晕的临床诊治。
社会任职:
中国微循环学会神经变性病专委会青年委员会常委兼副秘书长
中国微循环学会神经变性病专委会精准医学学组委员
中国老年医学会神经病学分会青年委员
中国医药教育协会眩晕专委会委员、青年委员会常委
北京神经变性病学会常务理事
北京神经内科学会认知分会委员、睡眠分会委员
北京神经内科学会介入分会委员
首都医科大学宣武医院神经精神疾病国际研究中心成员