轻度行为障碍对阿尔茨海默病的预警作用

上传时间:2017-02-21 浏览次数:

作者:刘春艳  邢岩  李延峰

摘要:轻度行为障碍(mild behavioral impairment,MBI)在痴呆前期和轻度认知障碍(mild cognition impairment,MCI)期发生率高,可增加痴呆发生和进展的风险,该症状常被临床医生、患者和家属忽视。确定MBI概念,联合其他痴呆发生和进展标记物精准诊断,有助于痴呆的早期识别。                                                                                                            
关键词:行为障碍;认知障碍;痴呆;阿尔茨海默病

中图分类号:R749.1+3;R742.8+9  文献标识码:A  文章编号:1006-2963(2017)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)俗称老年性痴呆,三主征包括认知功能恶化、日常生活能力减退和精神症状,一旦出现上述所有症状,疾病常处于严重阶段,治疗效果差。因此,提高AD的早期识别率具有重要意义,为此痴呆早期标志物一直是研究的热点。目前已经发现一些对痴呆发生和进展有预警作用的标志物或指标[1],如主观认知下降(subjective cognitive decline,SCD)、脑脊液异常〔β淀粉样蛋白(Aβ1-42)下降、总tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)增加〕、分子影像异常(淀粉样蛋白PET阳性)、基因异常(PSEN1、PSEN2或APP等),很大程度推进了AD的早防早治。

近期研究发现[2],轻度行为障碍(mild behavioral impairment,MBI)在痴呆前期即可出现,不仅可以预测痴呆的发生,同时也可能预示痴呆进展速度,很可能也是AD的预警信号。2016年阿尔茨海默病协会国际会议(international conference on Alzheimer association,AAIC)重点推出MBI,认为“MBI是较记忆障碍出现更早的首发症状”,“有利于界定痴呆的一个特定时期”。本文对MBI的概念、MBI与痴呆的关系、量表评定、诊断标准、治疗方法研究进展进行综述。

1 MBI概念及流行病学研究
对痴呆尤其是痴呆前期的研究促进了MBI的提出。MBI特指非痴呆老年人中出现的轻度行为异常,表现为神经精神症状(neuropsychiatric symptoms,NPS)中的精神病学症状、情感或行为症状。目前对额颞叶痴呆的NPS研究较多,预警作用确切。对AD等其他痴呆的NPS研究多限于症状控制方面。本文主要关注MBI对AD的预警作用。

2012年一项以人群为基础的研究结果显示[3],MCI患者中有NPS者占31%,认知正常的个体中这一比例为15.1%。近期研究亦表明,NPS在AD和其他类型痴呆中的患病率可达80%~100%不等,且随病程加重不断升高。Woolley 等[4]研究结果显示,在诊断AD之前有28.2%的患者曾诊断过抑郁,52.2%额颞叶痴呆患者曾诊断过NPS。Van der Mussele等[5]报告了MCI患者中NPS的高发性:攻击性行为发生率为49%,情感异常为45%,焦虑为38%。最新数据来自2016年AAIC会议上加拿大Ismail及同事对记忆中心的调查研究[6-7]:SCD和MCI患者中NPS患病率高发(分别为76.5%和83.5%),MBI中情绪障碍者有77.8%, 冲动控制障碍64.4%,淡漠51.7%,社会适应障碍27.8%,精神病8.7%;照料者负担分值在MBI中较无行为症状者显著增加(19.1比5.4,P<0.01)。不同研究针对的人群、文化等不同,主要的NPS症状的发生率及顺序有差异,但均显示AD前期和MCI期MBI高发,需要警惕这一临床现象。

2 MBI对痴呆的预警作用
AD是逐渐进展的疾病,有一段较长的无症状期即临床前期,以后逐渐发展为MCI期,继续进展为AD。临床研究、神经影像学、分子生物学、神经生物、病理等研究提示MBI可能是痴呆


doi:10.3969/j.issn.1006-2963.2017.
作者单位:100012航空总医院神经内科 中国科学院北京转化医学研究院(刘春艳、邢岩);中国医学科学院北京协和医院神经科(李延峰)
通讯作者:邢岩,Email: drxingyan@163.com
的预警信号。

2.1 临床研究  一项针对1010例对象的研究[7]发现,MCI中常见NPS症状为淡漠、抑郁、焦虑、易激惹和夜间行为改变,对患者随访3年,27%的患者进展为AD,回顾性分析发现淡漠和转化之间关系最为密切。2009年Taragano等[8]针对MCI和不同严重程度NPS组合的亚组进行研究发现,伴或仅有MBI者发生痴呆的风险明显高于单纯MCI组;痴呆转化中单纯MBI者发展为额颞叶痴呆的比例高,MCI或MCI+NPS组转化为AD的比例高,提示精准地把握认知和行为症状有助于预测痴呆转化。一项大型研究纳入2000多例患者[9],测评其认知和行为〔行为学采用神经精神症状量表(neuropsychiatric inventory,NPI)和老年抑郁量表〕,长期随访结果发现,NPI中出现夜间睡眠问题、情绪波动性、抑郁表现转归为AD的风险增加,老年抑郁量表中出现精力减退、社交减少等转为AD风险增加。某些研究发现,有主观减慢、注意力不集中、孤独、睡眠障碍、植物神经症状、易激惹等NPS者发展为MCI的风险显著增加[10]。另有研究发现NPS增加MCI向AD转化的风险[11]。如焦虑症状增加AD发生风险[12],2016年Mourao等发现抑郁增加MCI向AD转化的风险[13]。上述研究结果均提示MBI可能是一种强有力的预示AD前期和疾病进展的警示标记物。
2.2 神经影像学研究  单光子发射断层显像(SPECT)研究发现,伴淡漠AD患者双侧扣带回灌注较不伴淡漠AD患者减低;伴偏执AD患者左背外侧前额叶和左颞中回灌注减低;有盗窃妄想AD患者右内侧顶叶后部灌注较无盗窃妄想AD患者减低。一项基于MRI的研究表明[14],淡漠是最具预测作用的NPS;另一项MRI研究发现,伴和不伴淡漠的患者相比,前者左侧半球额叶皮质明显变薄[15]。晚发型重度抑郁患者常可检测到眶额皮层、颞叶皮层相邻的顶区以及颞区结构异常。近期发表的一项针对 MCI 患者的研究发现抑郁和额叶、顶叶、颞叶脑白质区的萎缩相关,而这些区域常常是AD易损部位,发现这些患者认知下降更明显,向AD转化率更高,认为抑郁可能是AD前期以及MCI向AD转化的标记物[16]。
2.3 分子生物学研究  抑郁患者脑脊液Aβ显著下降以及 Aβ40/Aβ42 比值升高,预示发展为 AD 风险增加。有研究发现脑脊液Aβ42 和F2异前列烷(F2-isoprostanes,F2-IsoPs)水平和神经精神症状和严重程度相关[17]。
2.4 神经生物学研究  既往研究认为,神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)、老年斑、神经递质及其代谢物或受体与一些NPS有关,主要包括抑郁、精神症状或激越。淡漠与左前扣带回之间的关系也被证实,这一发现与之前的神经影像学研究相吻合。有研究发现易激和异常行为和眶额部皮层的NFT增加有关,淡漠和前扣带回的NFT增加有关。AD合并抑郁的患者NFT增加。神经病理学研究提示去甲肾上腺素能神经元在蓝斑的明显缺失[18]、新皮层去甲肾上腺素能受体的改变[19]和AD患者的激越和精神症状可能相关。研究表明AD患者的额叶胆碱能缺乏与激越有关[20]。另一项研究发现晚年重度抑郁和脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor,BDNF)的降低以及神经营养调节机制破坏有关,尤其是神经生长因子(nerve growth factor,NGF)降低,这些下降增加痴呆发生风险。
2.5 病理研究  尸检研究发现有重度抑郁的患者海马区淀粉样斑块、NFT改变较无重度抑郁者更明显[21]。近期一项与激越相关的尸检研究发现NFT计数在左、右前额、左前扣带回均显著增高[22]。上述NPS相关影像改变与AD的确切关系需要更深入研究。
尽管NPS和痴呆关系密切,但单一NPS异常不能解释AD所有症状,所以有研究建议将临床症状改变(认知减退、NPS)和神经影像学及神经生物学标志物联合,共同作为AD 前驱期及MCI向AD转化的预警信号[23]。
3 MBI检查方法
MBI处于疾病的早期阶段,这类患者日常功能不受影响,较痴呆患者相对年轻,因此需要研究针对此阶段患者更精准的量表。目前应用的分量表包括汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表等;综合量表有NPI-Q(neuropsychiatric inventory questionnaire,NPI-Q)[24]、神经精神问卷-临床医师等级评定量表(the neuropsychiatric inventory-clinician rating scale,NPI-C[25])及最新的临床医生评定量表(mild behavioral impairment-clinician rating scale,MBI-C)等。

NPI-Q 是针对痴呆人群设计的,适用于轻度或重度患者,项目较少。NPI-C在NPI基础上进行改进,更适于评估极轻微或更严重的痴呆。

在2016年AAIC会议上,由国际阿尔茨海默病协会研究与治疗组(research and treatment group by the international Alzheimer association,ISTAART)资助的NPS兴趣小组专家团队推出了一个新的MBI临床医生评定量表,即MBI-C,包含5个行为学症状条目:淡漠/内驱力/动机、心境/情感/焦虑、冲动/控制力/易激惹/奖赏、社会适切性、思维/知觉,小组列出MBI症状清单,将上述兴趣与动机、情绪、冲动性、社交礼仪、异常信念分为5个维度,共34个条目进行评定,目前MBI-C已有中文译本,正在进行信效度验证,有望成为标准化评定技术。
4 MBI的诊断
为了更好地识别AD高危人群和AD患者早期识别,了解MCI和MBI的关系及观察早期干预疗效,需要更精准地把握痴呆前和MCI期精神行为异常,对其进行标准化评估,以利于研究和交流。

最早应用的标准有Taragano[8]等标准,包括4个方面:(1)伴有轻度精神症状(特别是“脱抑制”)的持续行为改变;(2)无严重记忆障碍的主诉;(3)日常行为能力正常;(4)不能诊断痴呆。2014年推荐的操作性诊断标准对年龄和时间进行界定:(1)发生在老年期(60 岁后);(2)获得性的时间至少6个月;(3)没有认知或者功能下降;(4)社会活动或日常生活能力保持。

最新的MBI操作性诊断标准由ISTAART-NPS兴趣研究组制定,经过约10年研究于2016年发表[6](见表1)。该标准强调:(1)症状主要表现为动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适切性、异常的信念和理念,强调这些异常是获得性的改变,与他/她以前长期行为模式相比出现变化,持续时间≥6个月(连续或间歇出现),年龄≥50岁;(2)行为问题足够严重影响到患者如下4种轻度损害中的一种:影响到患者固有的社会人际交往、社会功能的其他方面、工作能力(在自己工作场所或家庭场所履行原有的生活和工作能力)、日常生活能力不受影响(可以需要有轻微的协助);(3)行为变化不能由其他严重疾病来解释;(4)不满足痴呆诊断标准,但可以和MCI并行诊断。此标准的特异性和灵敏性尚需要在实践中进一步验证。
表1   ISTAART研究组提出的MBI诊断标准


1 由患者、知情者或临床医生观察到的行为或人格改变,在≥50岁出现,持续(可间断出现)时间≥6个月,至少出现下述症状中的一项跟患者以往行为或人格不同的临床表现证据:
(1) 动机缺乏(例如:淡漠、自发性缺乏、情感淡漠)
(2) 情绪不稳定(例如:焦虑、烦躁、多变、欣快、易激惹)
(3) 冲动控制障碍(例如:激越、脱抑制、赌博、强迫症、行为持续性、刺激绑定)
(4)社交不适切性(例如:缺乏同理心、自知力丧失、社会优雅或社会机智的丧失、死板、夸张化的既有人格特征)
2 行为症状足够严重引起下面症状中至少一种起码是轻微的损害
(1) 人际交往
(2)社会功能的其他方面
(3)工作能力
(4)患者大体日常生活能力保持独立,可以需要有轻微的协助
3 尽管可能存在共病,但行为和人格改变不是由于现有的精神疾病(例如广泛焦虑、严重抑郁、躁狂或者精神病)或者外伤、一般的医疗原因、食物或药物的生理影响而引起
4 患者不符合痴呆综合征诊断标准(例如AD、额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆及其他痴呆)。可以和MCI并行诊断


:ISTAART:国际阿尔茨海默病协会研究与治疗组;AD:阿尔茨海默病;MCI:轻度认知障碍
除上述条目外,该兴趣研究组的报告也指出:一些NPS症状如亚综合征性抑郁、50岁之后出现的和年龄或者适应能力有关而非NPS或退行性疾病引起的人格改变等在该诊断中尚未明确,需要进一步研究。
5 MBI的治疗
MBI治疗和NPS的治疗相似,主要依据症状严重程度、频率、对功能的影响选择药物和(或)非药物治疗,病情较轻多采取非药物治疗,较重者常需采用非药物和药物联合治疗方案。非药物治疗作为痴呆患者NPS的一线治疗,如心理行为干预、合理饮食以及健康生活方式(如有氧运动)、认知训练、经颅磁刺激等,由于可以避免药物严重不良反应,推荐应用。药物治疗主要有选择性五羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制类药物[26]、抗惊厥药物、抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂等;近期美金刚、盐酸哌甲酯也提示能提高NPI总分,但有较多的不良反应。
综上所述,MBI在痴呆前和MCI中并不罕见,可能增加认知障碍发生及随后转化为痴呆的风险,需要重视其预警作用。MBI概念的提出和诊断标准的制定,结合认知评估、脑脊液生物标志物、AD 相关的神经影像学标记,可不断深化对痴呆的认识,提高诊疗水平。

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(收稿日期:2016-11-30)
(本文编辑:时秋宽)